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乙型肝炎病毒的细胞毒性

乙型肝炎病毒X抗原(HBXAg)是乙型肝炎病毒(HBV)X基因区编码的多肽,在肝癌组织细胞中呈高表达状态，HBV DNA（其中尤其以HBX DNA整合多见）在HCC中的整合为普遍存在形式, HBXAg具有一种广谱的转录激活作用，在多种细胞因子的参与下, HBXAg反式激活肝细胞原癌基因异常活化,促使肝细胞发生癌变HBXAg可激活多种病毒和细胞的转录控制基因区，如:

1 HBV基因组增强子Ⅰ上游区域(1047-1059)存在p53基因应答成份结合位点序列,能特异性地与p53蛋白结合,使p53蛋白在细胞内积聚。HBV与p53存在DNA-蛋白质结合关系，通过与p53蛋白结合阻遏了后者作为肿瘤抑制基因的作用,阻断了p53诱导的细胞凋亡（是HBX基因（尤其HBV X基因整合表达）而非HBX蛋白参与P53基因突变）；

2 增强IGF-ⅠR表达,通过信号通路到细胞核,同时使PCNA表达增强,p21CIP1/WAF1表达抑制,推进细胞周期,使G0-G1细胞明显减少。HBX基因增强VEGF表达,通过旁分泌作用使血管内皮增生；

3 在病变肝细胞中,X基因的表达与TGF的表达相一致。在TGF-β1量增加的情况下,X蛋白可能主要通过减少细胞表面的TGF-β1Ⅱ型受体的量来降低TGF-β1对细胞生长的抑制作用；

4 上调肝源细胞端粒酶活性,抑制细胞凋亡；

5 激活IGF-ⅠR和VEGF,在肿瘤恶性生长、转移中起有重要作用；

6 乙肝病毒X蛋白可激活肝细胞表达FasL，诱导正常肝细胞和浸入肿瘤内的杀伤活性的免疫细胞凋亡而使肿瘤细胞不死亡；

7 有推进细胞周期作用,并使细胞生长对血清依赖减少。HBX可抑制细胞周期抑制蛋白p21GIP1/WAF1表达,同时增强细胞DNA合成；

8 HBX蛋白可抑制阿霉素诱导的肝癌细胞调亡，增加肿瘤细胞耐药能力；

9 上调炎性细胞因子ICAM-1，加重肝损伤；

10 HBX对通过与普通转录因子/共同转录因子(transcription factors,TF)ⅡB基因中的HBX反应元件(HBX responsive element XRE)结合而反式转录激活TFⅡB；

11 乙肝病毒HBX蛋白具有激活胞浆Ras蛋白及胞核转录因子；

12 组织免疫组化发现，肝癌组织内IGFII和c-erbB-2的表达与乙型肝炎病毒X抗原(HBXAg)密切相关,提示HBVX基因表达可能与这两种肝癌相关基因活化有关；

13 动物实验表明（树SHREW模型），HBV和AFB1（黄曲霉素B1）具有协同致肝癌作用；

14 3'钝化的PRES-S抗原亦有转激活作用，与HBX一样，参与胞内氧化应激，并与肝癌发生密切相关（肝癌组织中有HBX和3'钝化的PRES-S基因片段嵌入，且其转录产物有转激活的活性）；

14 HBe Ag有抑制HBV特异性细胞免疫作用 ；

14 HBc Ag有抑制细胞的BETA-干扰素产生；

14 HBx Ag有酶抑制剂和多种激酶活性而影响细胞形态与功能，促进TNF产生。