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温疫分子FGL2----在重症肝炎和非典及禽流感可能出血热等发病起致病作用的致病性免疫抑制因子

近年来，研究人员开始重视一个致人类发生"瘟疫"样疾病的免疫抑制性破坏性炎症细胞因子---纤维介素（Fibroleukin， 纤维蛋白原样蛋白2(fgl2)凝血酶原酶，hfgl2），纤维介素也是重症肝炎主要效应细胞即单核巨噬细胞和CD4＋淋巴细胞所产生的免疫效应蛋白。虽然大陆从SNP研究发现认为重肝发病与FGL2的基因多态性无关，而将FGL2的基因多态性与SARS直接相联系的文章是我国台湾的一文（Chen WJ, Yang JY, Lin JH, Fann CS, Osyetrov V, King CC, Chen YM, Chang HL, Kuo HW, Liao F, Ho MS. Nasopharyngeal shedding of severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus is associated with genetic polymorphisms. Clin Infect Dis. 2006 Jun 1;42(11):1561-9. Epub 2006 Apr 25）。大量研究表明，与"非典"病原体同属冠状病毒的小鼠肝炎病毒mouse hepatitis virus 3 (MHV-3)因致特定免疫敏感体质类型（BALB/cJ）小鼠巨噬细胞表达大量纤维介素而致免疫血液凝固系统局部激活而发生重症肝炎，而另一不明显发病的特定免疫耐受体质类型（A/J）小鼠如预先采用甲基强的松龙改变其免疫状态致其免疫抑制，则也致巨噬细胞表达大量纤维介素而致免疫血液凝固系统局部激活发生重症肝炎样病变。最有趣的是，作为对MHV3所致重症肝炎耐受的（A/J）小鼠，最近有研究表明经鼻感染另一小鼠肝炎病毒mouse hepatitis virus 1 (MHV-1)可致体内高水平细胞因子特别是macrophage chemoattractant protein 1 (MCP-1/CCL-2)、IFNgamma和 TNFalpha，肺内纤维介素高表达伴纤维素沉积，类似人类SARS改变并致小鼠全部死亡，而另一特定免疫耐受体质类型（C57BL/6J）小鼠则不明显发病。干扰素β可拮抗上述病变而提高感染动物的生存率。转基因实验研究表明下调纤维介素表达可防治小鼠肝炎病毒所致重症肝炎。临床研究发现，重症肝炎和严重肝内病变如桥性大块肝坏死区有纤维介素表达，而碎屑和点灶样病变区没有纤维介素沉积，实验研究发现HBV的C蛋白和X蛋白均可致纤维介素基因表达。因此有理由认为，HBV蛋白在宿主因各种因素致免疫严重抑制的特定免疫状态下激活纤维介素表达，致病人病情急进性恶化而重症化。这在很多病人因严重休息不足或体力活动过荷、恶性情绪急剧产生和持续、免疫抑制剂不当应用而诱发肝病急剧恶化而发生重症肝炎所验证。因此提高机体病原特异性抗病原如抗病毒和抗肿瘤免疫等保护性抗病性免疫从而反馈性下调免疫系统效应细胞特别是PBMC的纤维介素表达的治疗将有效地防治肝病重症化发生。

从HBV感染的免疫病理发生发展上说，CD8+T淋巴细胞和B淋巴细胞为最终效应细胞的HBV特异性细胞与体液免疫有利于病毒清除，而NK和NKT淋巴细胞等效应细胞参与非特异抗病毒和抗肿瘤免疫，参与HBV感染抗病变发生发展，而以导致炎症发生为特征的非特异性致病性免疫细胞如单核巨噬细胞和CD4T淋巴细胞和非特异性CD8T淋巴细胞则参与HBV感染的疾病发生发展。因此HBV免疫治疗应包括上调HBV特异性、保护性免疫(包括其感应树突细胞、调节性细胞CD4+T淋巴细胞与效应细胞CD8T淋巴细胞和B淋巴细胞及其效应分子活性如有效的治疗性乙肝疫苗和或树突细胞疫苗疗法)和上调非特异性、保护性抗病毒、抗癌免疫(包括NK等细胞及其效应分子如IFN Alpha/Beta、穿孔素活性如LAK疗法)，下调非特异性、致病性炎症免疫(包括单核巨噬细胞和CD4T淋巴细胞和非特异性CD8T淋巴细胞及其效应分子活性如Fas-L、纤维介素、TNF-Alpha、IFN-gamma、TGF-beta1，如目前诸多具有降酶作用的抗炎性保肝药均是通过阻断单核巨噬细胞和CD4T淋巴细胞活性而介导其保肝作用的）。