上海肝病在线 Shanghai Liver Diseases' Online

关 于 乙 肝

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(2000-06-10Renew)

(2006-10-31RE-renew)

乙肝病毒(HBV)感染的人很多，全球有三亿多(3.5亿), 亚洲近3/4（75%），中国一亿五之多,近全球一半,在国人的一亿五之多之中,有10~15%即近二千万是慢性肝炎,而85-90%是所谓的"健康""正常""ＨＢＶ携带者,但HBV发病与否，不是取决于病毒方面，而是取决于感染时机体的不同免疫功能状态。

新近，HBV的基因分型及HBV变异研究发现，HBV感染后发病与否及预后与特定的HBV的基因分型及HBV变异密切相关，即A型较一般、B型稍差一些，而HBV C、D、E、F预后极差（易于重症化和恶变及产生耐药），而混合型预后极差（合并C或D型者易于重症化和恶变及产生耐药），HBX BCP区1762与1764双突变的预后极差（易于重症化和恶变及产生耐药），而HBV前C区 1896变异预后并没有明显变差。国人以B和C型多见，广州有一研究表明不同炎病活动度的乙型肝炎病人（不包括所谓的"健康""正常""ＨＢＶ携带者）152例中，C型57例（37.5%）、B型43例（28.29%）、D型29例（19.07%）、A型2例（1.32%）、E 型3例（1.97%）、F型2例（1.32%）、混合型14例（9.21%），台湾的研究表明，C型54.1%、B型24%、A型22%，而上海市的一研究是224例乙肝病人中C型81.4%、B型17.2%、A型1.4%,而无D、E、F型乙肝病人,而且上海方面的研究表明只是基因型C型HBV感染者符合"急肝-乙肝-肝硬化-肝癌"的"进行曲"改变（没有D、E、F型HBV基因型资料是其唯一的缺陷和遗憾），而B型和A型则不符合。

研究认为，HBV基因型中，B型HBV基因型年轻人对干扰素的反应好于C型HBV基因型，干扰素的反应与HBX的BCP区有无突变和HBV DNA水平有关，大三阳病人中1762点突变的年轻病人免疫易于激活而适于干扰素治疗，干扰素有利于HBV基因型稳定并阻止向预后不良的HBV基因型转变（防止A型向D型转变恶化）。有研究HBV C型和B型基因型病人可产生（易于）拉米呋啶（贺普丁）耐药和HBX的BCP区1762与1764双点突变而影响疗效，因此检测HBV基因分型和HBX的BCP区1762与1764双点突变有利于HB感染者预后预测和用药参考。

而之所以说HBV发病与否，不是取决于病毒方面，而是取决于感染时机体的不同免疫功能状态。其原因是免疫功能状态与HBV分型有关，即免疫功能状态决定HBV分型，HBV分型随免疫功能状态变化而变化，因此改变机体免疫功能状态可改变HBV基因分型，进而改变HBV感染者的预后。

"大三阳"表示病毒复制活跃，一般来说，"大三阳"比"小三阳"坏，转阴，也是"大三阳"转为"小三阳"， "小三阳"比"大三阳"更易发展为肝硬化，原因是严格来说，小三阳是表示乙肝病病毒E区（前C区）变异，此时病毒复制不甚活跃（小三阳血HBV DNA（PCR法阳性者复制活跃除外），但病毒清除更难，免疫激活不能有效清除变异的HBV，而导致持续肝损伤，故易于发展成为肝硬化，其间HBV X基因长期表达易致肝细胞癌基因激活和表达，故小三阳病人易癌变，但大三阳（HBE AG阳性）只出现在HBV感染早期，E即EARLY（早期）的意思。多半早晚会转变成小三阳的，此一转变过程肝损持续，则亦比正常人易于肝硬化和肝癌，即人称的肝炎--肝硬化--原发性肝细胞肝癌三步曲。这一"肝炎--肝硬化--原发性肝细胞肝癌三步曲"在有乙肝家族史有家族中一代一代演出，造成人间一大悲剧。

据报道，乙肝携带者中，有报道，ABO血型与乙肝没有关系，有报道B型血人最多，而AB型有报道亦稍多，而亦有报道不多，但O型和A型乙肝携带者较少，而上消化道出血病人中，O型人居多，而有乙肝家族史的HBV 携带者中A型多易于发生肝癌等肿瘤，而B型和O型少发生肿瘤。

乙肝感染途径有：1．经血传播：如输全血、成分血、血浆、血清或其他血制品；2．胎源性传播：如感染乙肝病毒的孕妇宫内感染胎儿和分娩时通过产道对新生儿进行垂直传播；3．医源性传播：如手术、注射、血透等因消毒不彻底而导致传播；4．性接触传播：包括性乱交，同性恋、异性恋及夫妻间性行为传播；5．昆虫叮咬传播：蚊子及其他吸血昆虫要叮咬带有乙肝病毒感染者后又叮咬其他人而传播；6．生活密切接触传播：与乙肝病毒感染者长期密切接触。病毒感染者通过血液、胆汁和各种分泌液如乳汁、尿液、唾液污染公用用具物品而传播。

乙肝不会遗传，会传染，但对HBV易感体质会遗传，另外精液或卵子中有HBV DNA的话，可能生下的小孩用HBV疫苗和HBV丙球亦可能无济于事。要一个健康的宝宝的前提是精液/卵泡中HBV DNA消失，怀孕期间少感冒，生后立即乙肝疫苗接种与乙肝丙球注射，并与HBV感染者少紧密接触，只有这样"要一个健康的宝宝"才可能实现。

关于HBV感染时间与发病关素，新生儿围产期感染HBV则高达90%以上发展为慢性肝炎，而1-5岁小儿感染HBV有25~50%发展为慢性肝炎，而大龄小孩和成人急性感染HBV只有6-10%的人群发展为慢性肝炎，而慢性肝炎发展成肝硬化和肝癌方面，新生儿围产期感染HBV和1-5岁感染HBV有高达25%慢乙肝病人发展为肝癌和/或肝硬化，而大龄小孩和成人急性感染HBV只有15%发展为肝癌和/或肝硬化，而慢性疾病如肾功能损害（肾炎），艾滋病和糖尿病等是促进HBV慢性化的因素。一般来说，慢乙肝发展成为原发性肝细胞癌的时间约25至30年，慢乙肝康复则原发性肝细胞癌发生的危险性明显下降。严格来说只有免疫异常的人感染HBV才会发展为慢性肝炎的。

关于HBV病毒本身的有否细胞毒性问题，传统说法甚至目前绝大多数的所谓专家认为HBV本身是没有细胞毒性，本人作为一位自认为很前卫的、知识所谓较为ONLINE的肝病研究和临床工作人员，认为HBV有毒性，原因（证据）有：一 感染HBV后肝细胞为毛玻璃样变性肝细胞；二 HBV抗原如E抗有免疫抑制作用，降低机体免疫功能；三 HBX通过反转激活对机体原癌基因的激活作用，而对抑癌基因有阻抑作用。因此我认为HBV本身是有毒性的，但其毒性为慢性、隐藏性、潜伏性、长期性，而人们通常毒性与急性直接关联起来，认为HBV没有急性细胞毒性，便没有毒性，即将"急性细胞毒性"与"毒性"等同起来。本人认为HBV毒性的产生与特定的HBV基因型的持续感染有关，因此防止其毒性产生的关键是防止HBV感染慢性化（长期化），因此乙肝病的治疗关键是抗HBV感染，防止HBV感染慢性化。

事实上就连本医生周边的许多人都是大三阳和HBV DNA (PCR法测定)阳性的小三阳,故HBV感染源到处都是,每个人(包括我等人和接种了乙肝疫苗者,都必须经过这一关的,但感染乙肝病毒后发病与否(肝损伤有否),发病类型(所谓的"健康""正常"ＨＢＶ携带者、重症肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、原发性细胞性肝癌)和预后(康复与病毒持续感染甚至危及生命)均取决于感染者的免疫功能状态(基因遗传背景决定免疫不同功能状态),因此便有命中注定之一说(遗传基因决定健康状态).也就解释乙肝有家族聚集特征。如果没有家族史，预后可能比较好一些.

由于感染乙肝病毒后发病与否和发病类型及预后均取决于感染者的免疫功能状态，因此研究HBV感染过程中机体的免疫功能状态及医疗干预最为重要，很为遗憾的是，迄今为止，人们对HBV感染等疾病的认识仍如冰山一角，是很不全面的（个人网站背景寓意于此）。治疗手段中，目前缺乏特异性抗HBV感染药物，只有非特异性抗病毒药物，而且抗HBV感染中，细胞免疫对HBV感染发病与否和发病类型及预后起决定性作用，因此诱生或促进HBV特异性细胞免疫是医疗干预中调节HBV感染者免疫功能的重要工作，目前研究和临床实践经验初步表明，细胞免疫过继疗法中开展的HBV特异性LAK的细胞免疫过继疗法有望是一特异性提高机体抗HBV感染的细胞免疫治疗手段（严格来说LAK疗法是一细胞/组织/器官移植治疗，不是药物治疗，包括自体和异体二种，以后者疗效更好，但后者因有移植物抗宿主疾病（GVHD）发生之虑，而供体一次性采血而一疗程程需5-10个不同供体供血，而前者因自身免疫细胞中亦有大量HBV复制，恐输入的LAK细胞本身带毒（HBV）而难于胜任治疗/抗HBV的角色）。考虑细胞免疫中特异性抗病毒机体中有三大类重要细胞（CTL（包括CD8+和CD4+），NK和NK-T细胞及其细胞效应分子系统，因此研究HBV感染上述三大类重要细胞及其细胞效应分子系统的作用与意义，针对不同类型HBV感染中的变化采用相应调节方案有望达到更好的疗效，事实上我采用一般的异体LAK疗法便成功地治愈其他各种常用方法（包括干扰素）治疗无效的顽固性活动性慢乙肝的病例----估计与（一般的异体LAK）供体因感染过HBV，其免疫记忆功能，其LAK中有HBV特异性免疫存在有关。

目前抗HBV感染治疗有二种治疗，化学治疗性（化疗）抗病毒药如拉米呋啶（贺普丁，Lamivudine）和免疫调节性（免疫）抗病毒药如干扰素，但二者效果均不好。关于此二方法的治疗，我有一个很形象的比方----在一个墙壁有漏洞的房间内进行灭鼠有二法，即毒药灭鼠法（好比化疗法）和加固防护结合断食法（好比免疫法），毒药灭鼠法（化疗法）是采用有毒性的灭鼠毒药放在墙壁有漏洞的房间内，老鼠进入此墙壁有漏洞的房间内，食用有毒性的灭鼠毒药后死亡，而达到来鼠的目的，但缺点有：一 房间内有鼠是因为墙壁有漏洞，老鼠才能钻入房间内，而且毒死一批老鼠后又会有一批批的外面老鼠从墙壁的漏洞钻进房间内来；二 房间内有老鼠可以吃得到的食物，老鼠才一直会呆在此有漏洞的房间内；三 有毒性的灭鼠毒药毕意有毒呀，对人和其他动物有毒性，特别小孩不知此为毒药；四 老鼠也会变聪明的，在前面进入房间内老鼠"误服"有毒性的灭鼠毒药而死亡后，它们会总结经验教训，而会避开有毒性的灭鼠毒药而不再误服有毒性的灭鼠毒药的，出现有毒性的灭鼠毒药不能有效杀灭老鼠的现象，即出现对化学治疗性（化疗）抗病毒药耐药株，更何况目前的化学治疗性（化疗）抗病毒药没有针对HBV的特异性，如Lamivudine便是国外治疗HIV（与HBV一样，是一DNA病毒）感染而进入中国市场"转业"/改为治疗HBV感染的，本身便无特效的，而且长期应用多半对人有毒性，尤其骨髓造血系统影响最大。而加固防护结合断食法（好比免疫法）是将墙壁的漏洞进行堵塞漏洞以"亡羊补牢"，同时将室内/房间内老鼠可以吃得到的食物全部预以收藏好，使已进入了房间的老鼠饿死，而外面的老鼠再也进不来了，是一种很好的灭鼠方法，免疫法通过促进免疫功能而达到病毒清除的同时，因免疫记忆功能，即使再感染乙肝病毒，免疫功能也能迅速将病毒清除掉的。我认为对HBV感染治疗，根据HBV基因型 与突变与否，综合分析后采用相应处理，对于一般感染，首先干扰素治疗（国际上目前推存的方案，费用上贵些），如无效，或选用化学治疗性（化疗）抗病毒药如拉米呋啶（贺普丁，Lamivudine）等，或最后选用免疫过继疗法（本人推荐此法，本人建议联合应用）。 对于病毒复制猖厥的重症病人（鼠灾严重时），可采用化学治疗性（化疗）抗病毒药和免疫过继疗法及保肝综合疗法（鼠药与加固并用）。

建议HBV感染者定期检测一下，如肝功能，蛋白电泳，B超检查肝胆脾胰，肝炎病毒指标 ，HBV DNA基因分型和HBX的BCP区1762与1764双点突变，并查血清铁蛋白（FERRITIN）和透明质酸（HA），以确排HBV变异株感染并及时确立相应治疗方案，其中脾脏检测更有意义。免疫抗病毒治疗为主要治疗方法。最好应用免疫增强剂等进行免疫抗病毒治疗。

HBV感染者，勿过劳,注意饮食勿过油腻和辛辣,多水果蔬菜，保证休息, 运动对病情有好的一方面（适量运动以不疲劳为准），亦有坏的一方面（过劳，过量运动），但勿过多担心病毒,关键是正气(机体的免疫功能),有变化及时就医,但勿相信广告上乙型肝炎转阴的药物,一旦有特效药,根本不用广告,政府及有关学术机构会主动通过相关渠道在有关媒体和各种地方广为宣传和推广的。其实对所谓的一些“专家”亦要小心，他们的ONLINE知识不多，而在经济社会中受其他因素的干扰。可能加重病人的经济负担。

目前的各种免疫抗病毒药物均通过Bystander Effect来间接抗HBV，本身没有产生持久的免疫记忆，因此往往复发与否，与抗病毒药本身没有关系，而与病人本身免疫体质密切相关。治疗好HBV感染必须有赖于抗HBV特异性免疫功能建立（治疗所谓"正常"" 健康"HBV携带者的方案）或恢复（治疗慢乙肝、乙肝后肝硬化、乙肝相关性原发性肝细胞癌病人的的方案）。我一直认为化疗不是上策，而免疫抗病毒治疗是上策，但根治仍有赖于抗HBV特异性免疫的建立，干扰素是非特异性免疫抗病毒治疗，可通过上调免疫反应而通过旁观者效应（Bystander Effect）而一时抗HBV，但可能因没有激发抗HBV特异性免疫而停药复发是其缺点。持久的抗HBV疗效产生则有赖于抗HBV特异性免疫功能建立。

本医生认为，靠一个药解决HBV很不现实也不可能（有的人用药如抗病毒药后HBV感染康复，原因在于病毒清除后抗HBV特异性免疫功能自行产生或恢复所致，而非药物本身直接所然），因为HBV感染后发病与否及HBV基因型及变异与否，取决于感染者免疫功能状态。只有建立乙肝特异性免疫这一类办法可治疗各类HBV感染，因此我们正在研究，并已联系好一所国际知名的临床研究单位进行常规过继免疫治疗，并准备在研究好HBV抗原剌激的病人PBMC后迅速开展的APC-LAK（抗HBV特异性免疫抗病毒，不是用药，而是采用自体血液细胞成份体外细胞因子和HBV处理后回输）综合治疗方案实施；关于常规LAK疗法，其实此法是95攻关成果，但因条件限制（不能广泛开展。我们曾联系的有国家有关部门批准并符合规定标准的场所进行HBV特异性LAK疗法（常规LAK有效，但可能易于反复发作为其缺点，而HBV特异性LAK因有APC技术而有免疫记忆功能而可有效地防止肝复发，可望根治）。

目前正致力于免疫感应细胞（战争中情报员和指挥员）和效应细胞（战争中工兵）的作用方式（主战场的正面作战、游击战、地下暗杀）对于抗HBV和乙肝病变的不同作用与意义，因为此一了解对于未来我们的治疗方式选择至关重要，必须选择一个相对来说抗病毒作用好而肝损伤此一付作用小的免疫效应方式来进行抗HBV治疗（抗病毒作用、肝损伤付作用二者中进行平衡和选择---即采用HBV特异性CTL而摒弃非旁观者/非特异性CTL）。目前乙肝是我国肝病一最大疾病，可称国病也。但虽经多次攻关，但目前的治疗效果仍不佳。最主要的原因便是HBV感染并不意味乙肝，HBV感染后病人的预后虽与HBV病毒方面的因素有关（C、D基因型HBV预后差），而更取决于病人免疫状态，即不同的免疫背景和状态决定不同的HBV基因型，如长期处于氧化应激的免疫状态差的人HBV基因型易于向C、D型或混合型转化，老人因免疫机能亦衰老而HBV基因型多为 C、D型或混合型。因此通过改善机体抗氧化能力并联合建立或恢复特异性抗HBV免疫功能是治疗HBV感染的关键。

由于迄今为止，倘无乙肝特效治疗方法，故乙型肝炎转阴的药物广告便越来越多，正HBV感染治疗尤治愈很难（因为没有特效药），因此药厂厂家广告特多，试想中国近一亿五的HBV感染者，平均每一个HBV感染者买某一药厂一药品10元，药厂便有15亿的销售额，多可观的经济市场啊？我的观点认为治疗乙肝抗病毒是主要问题，保肝对肝功能异常者亦很重要。而抗病毒又应采用免疫抗病毒治疗，如干扰素（ＩＦＮ,一般25-40%有效，干扰素最目前推荐的方法，但将来的白介12（IL-12）和白介18（IL-18）将可能效果更佳（如结合治疗性乙肝疫苗的话））或免疫过继疗法（乙肝特异性ＬＡＫ,有效率达60-70%甚至更高,而且抗HBS阳转率高（10%）。目前缺乏O型健康的乙肝三抗供血者，限制临床推广使用），最近体细胞技术(HBV抗原脉冲抗原提呈细胞疫苗)治疗乙肝获成功是一可喜讯息,可能开创一个无肝损的抗病毒新纪元.

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