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治乙肝新概念----治疗性复合HBV系列疫苗

本版主最近全面复习国内外相关的不同类型（肝炎发病与否、肝炎不同发病类型、不同肝炎病变程度）HBV感染的肝内和外周血免疫活性细胞（单核（MO）细胞、T淋巴细胞（包括CD4+和CD8+二大类，TLC）和B淋巴细胞（BLC）及NK细胞（NK）数目与活性）文献，发现HBV感染慢性化的关键是单核细胞和CD4+淋巴细胞的数目和功能（活性）异常（功能偏倚），即MO-CD4+-CTL/BLC轴即HBV特异性CTL和抗HBS抗体产生这一功能低下与HBV慢性感染有关，CD8+/CTL相对活跃与慢活肝时肝内碎屑样坏死有关，单核和CD4+淋巴细胞的数目增加和功能亢进与慢肝急发、重症化时肝内桥状大块坏死有关，而NK和B淋巴细胞数目与活性改变与慢性化发病有关，与HBV清除与否无关。（关于CD4+的变化，国内报道不一，辅助性淋巴细胞的功能低下，而其CD4+总数目（包括辅助性（即CD4+CD28+）和抑制诱导性淋巴细胞（CD4+CD28-即CD4+CD25+CD45RO+）国人多想象是下降，但我们发现肝硬化和肝癌有明显免疫抑制时CD4CD28+下降而CD4+CD28-和CD4+CD25+CD45RO+明显上升，故CD4总数比例反而上升----参见相关论文，相关其他论文还在整理中）。而HBV感染中单核细胞的数目和功能深度研究国内空白，好在最近国外从单核细胞中发现一树突（状）细胞（Dendritic cells，DC，是一对引发HBV转阴免疫反应至关重要的免疫感应细胞---专职性抗原提呈细胞（Antigen-presenting cell,APC）),引发了国人对HBV感染的单核细胞功能研究，但不幸的是有不同报道，但一般认为HBV感染尤其是肝癌时DC的抗原提呈功能是低下的。国外对HCV感染研究亦有类似结果。说明病毒性肝炎治疗研究应求源，即针对引发HBV转阴免疫反应的源头----DC功能低下进行治疗，而不应只局限于针对参与HBV转阴免疫反应的后过程细胞---免疫效应细胞如CD8+/CTL、B细胞和非特异性免疫细胞如NK、LAK等进行治疗。

目前抗原脉冲的APC疫苗技术是国内外生命科学中尤其是与HBV感染相似免疫改变的肿瘤治疗学研究中的一热点。而目前的HBV免疫治疗，多局限于干扰素（Interferon，IFN），诚然IFN有一定的抗HBV作用，但不可否认，IFN是一非特异性免疫增强剂，有促进炎症反应和加重肝损的一面，一般认为大剂量IFN有致非特异性免疫抑制作用（白细胞下降而其抗病能力下降，易于发生细菌感染而致炎症），加上使用不方便（肌注或皮下/内注射），而且肌注或皮下/内注射有明显付反应，并易产生抗体而影响疗效，长期使用致脱发、自身免疫、白细胞等血细胞下降，停药反弹。因此寻找新药或改良IFN给药途径势在必行。

有鉴于HBV感染中上述变化规律，因此今后的肝炎治疗思路中HBV转阴治疗与肝炎治疗明显不同，即HBV健康携带者的HBV转阴治疗应集中在改善HBV特异性MO--CD4+--CD8+（CTL）/BLC轴功能及平衡上，而急性肝炎、慢肝急发和重肝应重于保肝和免疫调节（抑制非特异性免疫而促进特异性免疫）为主，而慢肝和肝硬化及肝癌则保肝对症同时，重点加强HBV特异性与非特异性免疫治疗（促进和提高NK和LAK及BLC数目与活性）。我们认为应针对HBV感染的不同类型，设计不同的抗HBV感染的治疗方案。

近年，国外报道采用一新剂型，使HBV感染IFN治疗近期有效率提高达70%（常规方法低，只有20-30%），而停药后不反弹，而且疗效增加至远期有效率上升达80%，，而且使用方便并无明显付作用与不良反应，而与常规方法致免疫抑制相比，其反而具有免疫促进作用，但此法对HCV感染效不佳，说明HBV与HCV感染机制不一，原因是此一改变给药途径的新剂型是一免疫增强型的，而HBV与HCV感染致机体免疫改变不同，后者易于诱发自身免疫反应的。鉴此，我们拟采用此一剂型，来设计治疗不同类型HBV感染的治疗性复合HBV系列疫苗。此治疗性复合HBV系列疫苗具备如下条件：

1）针对HBV感染发病机理，从APC/DC和CD4+感应和调节水平地设计基于HBV转阴的治疗方案；

2）价格相对低（但因其含有IFN、GM-CSF、IL-2贵重药品等、故价格相对低，但仍与目前的IFN价格相当）；

3）使用方便，免于肌注或皮下/内注射；

4）无明显近期付反应；

5）无长期使用的不良后果（后遗症）；

6）不致非特异性免疫抑制；

7）不但没有明显停药反弹，反而有药物后效应，即停药后一段时期内疗效还有所上升；

8）应针对不同类型有相应的不同种类药物组分的治疗改良/修订

治疗性复合HBV系列疫苗处方原则：

治疗性复合HBV系列疫苗基本组成：

HBV 表面抗原等+促DC功能药物/细胞因子（GM-CSF）+促免疫效应药物/细胞因子（牛磺酸等）+佐剂（MDP等等生物/免疫反应调节剂）

HBV健康携带者：

治疗性复合HBV系列疫苗+IFN-GAMMA+TNF

急性肝炎、慢肝急发和重肝：

治疗性复合HBV系列疫苗+抗氧化性保肝药+PGE2+IL-4+IL-10（+TGFbeta1???)

慢肝和肝硬化及肝癌：

治疗性复合HBV系列疫苗+促NK和LAK及BLC活性药物+IFN-GAMMA+TNF

治疗性复合HBV系列疫苗治疗机制：

通过一特定剂型其内的各药物的透皮吸收，促进DC活化扩增并吞噬HBV抗原，并提呈和活化Th1型CD4+，产生TH1免疫效应（产生IFN、TRAIL和其他抗病毒效应细胞趋化因子如IP10等），通过CD4+介导CD8+的CTL效应清除受肝细胞内的HBV（细胞破裂而HBV溢出或凋谢/凋亡致HBV胞内降解），并通过CD4+指导下的活化BLC并产生抗HBS特异性抗体而将细胞外的游离的HBV病毒颗粒结合并通过抗HBS特异性抗体的FC片段经由吞噬细胞吞噬消化降解HBV蛋白和核酸，最终将胞内外所有的HBV有效清除而防治肝内和体内HBV慢性感染 。

治疗性复合HBV系列疫苗与IFN和LAK比较